Mika Note

昇糖素類似胜肽(Glucagon-like-peptide-1, GLP-1)是體內血糖平衡的一個重要物質，今天就來講講他

腸道胰島素分泌軸(entero-insular axis)在1970年代由腸泌胃抑素(gastric inhibitory peptide, 或稱glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)被分離及定序，開始了關於糖尿病致病機轉及治療策略的另一個世代；1983年，科學家更找到另一個關鍵物質，也就是最主要的腸泌素成分，就是GLP-1。

GLP-1主要由遠端小腸的L細胞分泌，這是由proglucagon gene所編碼製造的蛋白質產物，”食物”能夠刺激小腸L細胞分泌GLP-1，而GLP-1能夠…

1.刺激胰臟beta細胞分泌胰島素 (both first and second phase)

2.能夠延緩胃排空

3.抑制不正常的飯後肝醣釋放

4.刺激飽食中樞 (使其有飽足感，而不會一直硬塞食物) (但也因為刺激飽食中樞，所以可能產生nausea and vomiting) (也因為刺激飽食中樞，所以能使體重減輕)

研究發現，在健康人的生理狀態下，GIP及GLP-1對於胰島素刺激的效果是一樣的，且有加成作用。但在第二型糖尿病患者，GIP血中濃度並無顯著異常，但GLP-1的體內濃度有顯著降低的情況，且投予GLP-1能夠有降血糖的作用，給予GIP卻無此作用。

在動物實驗中，發現GLP-1能夠刺激beta-cell的增生與分化，能有效保存胰臟分泌胰島素的功能，所以…這類的藥物被慢慢發展出來了！

為什麼已經有的口服降血糖藥物被研發出來，還不能滿足治療的需求呢？

因為傳統口服降血糖，像是sulfonylurea，一直壓榨胰臟分泌胰島素，一來可能會有低血糖(hypoglycemia)的風險，二來長期的過度壓榨，可能會加速胰臟的使用期限，對於保存胰臟功能，長期看來是被懷疑的。

而GLP-1最令人羨慕的地方，就是他的glucose-dependent，能夠依照血中葡萄糖濃度而適度的使胰臟分泌insulin，所以較不會有低血糖的風險，胰臟使用年限也理論上被肯定。(為什麼說理論上呢，因為這算新藥，還需更長期的臨床監視來確定其完整的效果)

但因為GLP-1在體內的半衰期極短，分泌出來不到2分鐘，就會被第四型雙基胜肽酶(dipeptidyl peptidase-4, DPP4)所分解，所以臨床上很難直接使用GLP-1作為藥物，於是研發出了所謂的GLP-1 analogue，其對於DPP4就有抗性，比較不容易被分解，因此有較長的半衰期。

目前台灣較常見的GLP-1類似物有Exenatide及Liraglutide。

Exenatide這個就要說一下，兩年前我在彰基實習，這藥物才剛要進來，我還記得便當很好吃XD

最有印象的就是這是從希臘怪獸(希臘的特有種蜥蜴，外號叫gila monster，黑底色，身體有粉紅色或黃色或藍色或紫色，舌頭是亮麗的紫色)的『口水』所提煉出來的！

這看起來很威猛....有點想養一隻XD

Exenatide為39個胺基酸所組成，人類的GLP-1為29-30個胺基酸所組成，序列相似度達53%，由於第二個胺基酸為glycine而非人類的ananine，所以不會被人類的DPP-4所辨識而分解，因此皮下注射後可在體內停留八小時以上，所以臨床使用上是BID (一天兩次)。

(目前有5mcg及10mcg兩種劑量，商品名叫byetta)

藥劑科學的發展非常純熟，藥廠研發出了利用polylactide/glycolide(聚乳酸/甘醇酸)包覆exenatide，這種材料為生物可分解性(bio-degradable)的微球材料(microsphere)，但體內會慢慢的分解，慢慢地釋出有效成分於是達到更長的體內滯留時間，臨床上為一周施打一次。由於緩釋的關係，血中濃度上升較為平緩，臨床上比較不會有噁心嘔吐的副作用產生。

(2mg QW，商品名叫Bydureon)

而Liraglutide是以人類的GLP-1作為基底去改造合成的，是將第34個胺基酸改變為精氨酸(arginine)，第26個離胺酸(lysine)加上谷氨酸(glutamate)及16個碳的短鏈脂肪酸，使其與白蛋白(albumin)的結合增加，這樣一來可以防止被DPP-4所分解。這個藥物的體內半衰期比exenatide原形藥物較長，為12小時左右，因此可以一天一次的皮下注射。

(商品名叫Victoza)

<超級比一比>

對於GLP-1 analogue目前有三種藥物：exenatide、exenatide 長效劑型、Liraglutide

而這三種藥物到底誰比較好呢？有幾個研究可以和大家分享一下

1.非劣性試驗(non-inferiority)，比較exenatide『長效劑型』與『一般劑型』(2mg once weekly VS 10mcg twice daily)，收錄了547個NIDDM患者，隨機分派使用exenatide為期30周，結果發現A1c的改善程度為-1.9(長效)比上-1.5(一般)；另一個為期24周的研究則為-1.6(長效)比上-0.9(一般)，因為研究要測量的是非劣性結果，但可以看的到長效型的應該是有較佳的臨床效果"趨勢"。

2.另一個為期26周的臨床試驗，比較的是Liraglutide (1.8mg daily)與Exnatide (10mcg twice daily)，收錄了464個對於OAD無法有效控制A1c的病患(平均A1c為8.2)，研究結果發現Liraglutide能顯著的比Exenatide降低A1c (-1.12比上-0.79)，且分析結果發現，這主要是由於liraglutide能夠顯著的降低飯前血糖(fasting glucose)。而在副作用方面，兩者是差不多的，噁心、嘔吐、腹瀉等都未達統計學顯著差異。而體重減輕方面，兩者也是沒有統計學顯著的差異(Liraglutide 2.8kg VS exenatide 3.2kg)

3.另一個為期26周的臨床試驗，比較的是Liraglutide (1.8mg QD)與exenatide (2mg QW)，收錄了911個OAD控制不良的病患(平均A1c為8.4)，結果發現兩者對於改善A1c的效果並無統計學上的差異 (L:-1.48 vs E:-1.28)；但是在副作用方面，顯然是長效的exenatide副作用較少，nausea (21% vs 9%)、diarrhea(13% vs 6%)、vomiting(11% vs 4%)；而體重減輕方面，也是未達統計學上顯著差異，但依舊還是Liraglutide有比較佳的趨勢。